O que são células precursoras?

Hoje em dia, através da fácil divulgação feita pelos meios de comunicação social (sempre atentos às novidades), grande número de pessoas vai tomando contacto e manifestando interesse por variadíssimos temas que, outrora, eram de conhecimento e, quiçá, de conversa reservados apenas aos especialistas, nomeadamente, aos cientistas. Assim, não será estranho que muitos já tenham ouvido falar de células precursoras, dada a divulgação que nos últimos tempos tem sido feita pelos órgãos da comunicação social.

Propriedades Gerais das Células Precursoras
Por definição, células precursoras, também denominadas células primordiais, são células muito primitivas, indiferenciadas (isto é, especializadas), que têm capacidade de originar células iguais a si mesmas (capacidade de auto-renovação) e capacidade de se diferenciarem em células que irão dar origem ao tecido/órgão em questão. Estas células não existem somente no estado embrionário (denominadas como Células Precursoras Embrionárias - CPE) mas, também, no estado adulto de um ser vivo (Células Precursoras Adultas - CPA).

Um exemplo clássico, são as Células Precursoras Hematopoiéticas (Sistema Sanguíneo) (CPH). A maior parte das células sanguíneas têm um tempo de vida curto, variando entre poucas horas, como os granulócitos, até várias semanas, como os glóbulos vermelhos. Para manter um número suficiente de células maduras, novas células têm que ser permanentemente produzidas. Este processo de renovação do sistema sanguíneo é denominado por hematopoiese. Num homem que pese cerca de 70 quilos, esta renovação celular traduz-se na produção de 1 trilião de células por dia! Se a hematopoiese dependesse apenas da renovação das células já predestinadas a diferenciar-se num determinado tipo (por exemplo, as células progenitoras de todos os linfócitos B - Célula Progenitora dos Linfócitos B), estas acabariam por se esgotar num abrir e fechar de olhos, já que a maior parte das células progenitoras têm uma capacidade limitada de auto-renovação. No entanto, a Mãe Natureza arranja sempre maneira de solucionar estas “situações de risco”. De facto, na medula óssea existem as células precursoras hematopoiéticas, que constituem a fonte de origem de todas as células sanguíneas futuras (Figura 1).

Figura 1

Figura 1 - Representação esquemática simplificada do Sistema Hematopoiético. Uma só célula precursora Hematopoiética (CPH) é capaz de originar todos os tipos celulares presentes na circulação sanguínea. CPM - Célula Progenitora Mielóide; CPL - Célula Progenitora Linfóide

É importante mencionar outras propriedades das células precursoras. Estas constituem apenas uma pequena percentagem de um tecido ou órgão. Por exemplo, a frequência das CPH é de 1 entre 10000 a 100000 células sanguíneas; quanto às células precursoras dos músculos esqueléticos (chamadas células satélite) representam apenas 5% de todas as células nucleadas do músculo.
Devido às suas “responsabilidades acrescidas”, a divisão destas células é morosa; assim elas têm tempo para a auto-verificação de ocorrência de mutações que poderão ocorrer durante a replicação do seu ADN aquando da divisão celular. Como já foi referido numa “Biosofia” anterior 1, alterações da sequência do ADN poderão ter consequências desastrosas para o organismo em questão.

Estas células primordiais não existem apenas na medula óssea mas, também, em quase todos os órgãos. De facto, temos células primordiais nos nossos músculos, fígado, epiderme, intestinos, estômago e até mesmo no cérebro. Sabe-se que já não é correcto o conceito de que as células cerebrais danificadas não podem ser substituídas no estado adulto. A identificação e o estudo das células precursoras cerebrais relevou que, tal como nos demais órgãos, no nosso cérebro existe também uma renovação celular constante. Infelizmente, contudo, ela é menor do que a morte natural dos neurónios, resultando num saldo negativo. Os mecanismos responsáveis por tão lenta renovação ainda não estão bem esclarecidos mas têm originado grande interesse: o seu esclarecimento terá, inevitavelmente, implicações no desenvolvimento de soluções para a cura de certas doenças, como, por exemplo, a Doença de Parkinson.

A Escolha entre as CPA e as CPE?
As CPE de ratinhos foram descritas pela primeira vez há mais de duas décadas. Quando foram isoladas e de novo incorporadas em embriões de ratinhos da mesma ou de espécies diferentes, as CPE do ratinho dador contribuíram para a formação de diferentes tecidos/órgãos. Estudos in vitro demonstraram que estas células podem ser propagadas indefinidamente no estado indiferenciado mas conservando ainda a capacidade de se diferenciarem em células especializadas, como resposta a estímulos externos apropriados. Esta descoberta veio revolucionar a biologia do desenvolvimento e proporcionar um modelo de estudo da diferenciação/especialização celular e, ainda, proporcionar formas alternativas de manipulação genética, no que diz respeito à correcção e terapia genética. Entretanto, tal veio levantar diversas questões éticas, especialmente no que diz respeito à utilização de CPE de origem humana. Se tais células humanas respondem in vitro de um modo semelhante às dos ratinhos, poderão oferecer, radicalmente, novos meios de tratamento para uma imensa variedade de condições que envolvem a destruição ou disfunção de um tecido ou órgão, tais como o envelhecimento, a doença e o trauma.

Na realidade, há quatro anos atrás, foram isoladas CPE humanas. Para obter CPE humanas, a massa interna dos embriões foi removida. Os embriões que deram origem às primeiras linhas celulares precursoras embrionárias foram produzidos por fertilização in vitro, com consentimento dos dadores de esperma e do óvulo. Tendo em conta que estes embriões são exclusivamente criados para fins de reprodução, e que daí resultam inúmeros embriões supérfluos, que jamais virão a ser utilizados, o uso destes embriões na investigação cientifica é considerado, em alguns países, eticamente inatacável, já que os mesmos, de qualquer modo, seriam destruídos.
Outro método de obtenção destas células precursoras é através da clonagem. Este método, que consiste na transferência do núcleo de uma célula somática de um indivíduo para um óvulo anucleado, para além de não ser muito eficiente veio ainda levantar mais objecções éticas, já que muitos temem que, uma vez aperfeiçoada a técnica, ela seja aplicada com vista à clonagem humana e não meramente na obtenção de células precursoras para fins terapêuticos.

Um outro grande obstáculo nesta matéria consiste na manutenção das CPE humanas. Após o seu isolamento, as células precursoras têm que ser postas por cima de uma camada de células de suporte, para manter o seu estado indiferenciado. De outra forma, estas são capazes de se diferenciar espontaneamente sem quaisquer estímulos. O problema consiste no facto de esta camada celular de suporte ser de origem murina (isto é, são células de ratinhos). Como tal, a possibilidade destas células CPE humanas serem condicionadas ou até mesmo contaminadas por vírus ou por outros agentes desconhecidos de origem murina, cria um real e grande obstáculo no que concerne à possibilidade do seu uso clínico.

Estas células embrionárias têm uma capacidade extraordinária de originar outros tipos celulares, uma vez que, no seu estado original, elas são capazes de formar um ser (Figura 2). No entanto, o seu uso clínico num futuro próximo tem-se deparado com muitos obstáculos, não só éticos mas, também, científicos.

A proibição da obtenção de células precursoras embrionárias em muitos países, como nos Estados Unidos da América, por exemplo, e a dificuldade técnica na sua obtenção tem levado os biólogos das células precursoras a focarem mais os seus estudos no âmbito das células precursoras de origem adulta (CPA). Isto reflecte-se nos grandes avanços científicos dos últimos cinco anos.

No estado adulto de um ser, é geralmente aceite que cada tecido ou órgão possui uma pequena população de células com capacidade de auto-renovação e com capacidade indefinida de proliferação. Como tal, constitui fonte originadora de grande número de “famílias celulares descendentes” com um determinado espectro de especialização, que irão, por sua vez, formar a massa e desempenhar as funções celulares do órgão ou tecido por elas constituído. Como já foi dito, estas células multipotenciais são denominadas por CPA. Estudos intensivos das CPA demonstraram que estas apresentam uma flexibilidade no repertório da sua diferenciação, uma vez que células precursoras de um qualquer órgão podem, afinal, não apenas originar células do seu próprio órgão mas, igualmente, células de outros órgãos. Esta capacidade de “transdiferenciação”, ou capacidade plástica, veio revolucionar a biologia e contradizer o dogma que defendia que, no estado adulto, cada célula, mesmo entre as mais primitivas, se encontra desde logo predestinada a dar origem a uma determinada progénie.

As primeiras observações foram realizadas em casos de doentes sujeitos a transplantes com medula óssea de outrem. Nestes doentes, encontraram-se neurónios, hepatócitos e outros tipos celulares originários do dador. Esta capacidade plástica das CPA faz-nos pensar que estas não somente são multipotenciais mas apresentam também algumas das propriedades pluripotenciais das CPE.

A Plasticidade das Células Precursoras Adultas
Muitas evidências experimentais têm mostrado que podemos reprogramar tanto as células precursoras como outras células já diferenciadas. Exemplificando, é possível converter linfócitos B em macrófagos; pré-linfócitos B em muitos tipos celulares que não fazem parte da linhagem dos linfócitos B, etc. Ora, voltando às nossas células em equação: nos últimos anos, muitos investigadores demonstraram que este potencial não se verifica somente nos tubos de ensaio mas também in vivo. Será que podemos então “transformar” sangue em cérebro, sangue em fígado, sangue em músculo e vice-versa? A resposta, em muitos casos, é sim. Por exemplo: células precursoras hematopoiéticas são capazes de se diferenciarem em células do fígado, intestino, neurónios, músculo, etc. Mais ainda: células satélite dos músculos esqueléticos são capazes de dar origem a células sanguíneas.

Dada a facilidade relativa de isolamento das CPH face a outras precursoras adultas de outros órgãos, e visto que são as células mais bem caracterizadas, muitos dos estudos iniciais de plasticidade têm sido no sentido de demonstrar que as CPH possuem essa mesma capacidade plástica.

Tais estudos estão bem documentados e são aceites na sua generalidade; não obstante, o processo pelo qual as CPH se transdiferenciam em outros tipos celulares está ainda por esclarecer. Sabe-se que estes processos acontecem mas não se sabe porquê. Nomeadamente, desconhece-se quais os factores que estimulam o seu espoletar. Malgrado a raridade destes fenómenos in vivo, a possibilidade de utilização das células precursoras para fins terapêuticos é muito promissora.

O uso das CPH no tratamento de crianças que nascem sem o sistema imunitário (síndroma de imunodeficiência combinada severa; em inglês “severe combined immunodeficiency syndrome”, ou “SCID”) é já uma realidade no Reino Unido e na França. Neste caso, as CPH destas crianças não são capazes de formar um sistema imunitário normal por causa de uma deficiência genética que bloqueia a capacidade destas células se diferenciarem e, como tal, executarem as suas funções. Assim, as CPH destas crianças são isoladas, corrigidas geneticamente e, depois, re-introduzidas no corpo do doente, proporcionando deste modo, um sistema imunitário funcional. Este último exemplo, apesar de não demostrar a capacidade plástica das células primordiais hematopoiéticas, tem servido como um paradigma ideal para demonstrar a possibilidade de utilização das mesmas num contexto clinico.

Outros avanços laboratoriais têm demonstrado a possibilidade de usar as CPH numa perspectiva de exploração da capacidade plástica das células primordiais. Por exemplo, o gene que codifica o factor IX de coagulação (que é normalmente produzido pelas células do fígado) pode ser introduzido nas CPH de um indivíduo incapaz de gerar este factor (os doentes deficientes deste factor sofrem de hemofilia), procedendo-se depois à sua reintegração no sistema sanguíneo. Por via das propriedades plásticas das células precursoras, estas irão transdiferenciar-se em células do fígado e produzir, da forma normal, o factor de coagulação. Apesar de este processo ser raro, neste exemplo particular somente será necessária uma pequena percentagem de células capazes de produzir esta proteína, para corrigir a síndrome. Deste modo, o uso das CPH para a correcção desta e de outras deficiências com características semelhantes é perfeito, pelo que estas propriedades plásticas das CPA, actualmente, estão a ser estudadas de modo intensivo, porquanto a sua aplicação na correcção de muitas doenças poderá acontecer num futuro bastante próximo.
Assim, o que hoje não é mais do que esperança, será amanhã, para muitos, a certeza de uma melhor qualidade de vida!

Fernando Anjos Afonso
Doutorando em Imunologia Molecular
LabCancer Research UK
Londres - Reino Unido

1 Costa Pereira, AP (2000) A Era do DNA? Biosofia 7: 43-47.

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